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751幾千年以來，疾病都是讓人聽而怯步的一件事，一個(gè)家庭，有人得了疾病，一家都?xì)Я耍蛘呱⒘耍辉偈且粋€(gè)家，一個(gè)國家，如果得了瘟疫，國家就會(huì)動(dòng)蕩，不安，經(jīng)濟(jì)受到很大的影響。不治之癥更是讓人恐懼，害怕。但當(dāng)這個(gè)疾病可以發(fā)現(xiàn)藥物可以控制或者治愈的時(shí)候，就會(huì)給人帶來希望，給國家?guī)砗推健?/span>
今日消息，由麻省理工學(xué)院合成生物專家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)一種開創(chuàng)性的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，其研究論文登上全球自然科學(xué)研究領(lǐng)域最著名期刊之一《細(xì)胞（Cell）》2月20日的封面。科學(xué)家們通過一種深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)，讓人工智能“慧眼識(shí)珠”，發(fā)現(xiàn)了一種潛在糖尿病藥物的抗菌潛力。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這種全新的抗生素能有效殺死一種對(duì)已知所有抗生素都耐藥的超級(jí)細(xì)菌。
此外，該系統(tǒng)還可用于治療癌癥、神經(jīng)衰退性疾病等其他類型的藥物。
Image credit： Amanda Cicero， Luca Vallescura， Darryl “Moose” Norris， and Chris Sinclair
科學(xué)家們是怎么想到用人工智能來尋找新型抗生素的呢？在論文的開頭，他們介紹說自青霉素誕生以來，抗生素已經(jīng)成為了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石之一。然而隨著抗生素的濫用，越來越多的細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生了耐藥性。不幸的是，過去許多抗生素都來自于土壤中的微生物，用開發(fā)傳統(tǒng)藥物的方式來開發(fā)抗生素并不容易。這也就不難理解，為何在過去的幾十年里，誕生的新型抗生素寥寥無幾，且結(jié)構(gòu)上與過去已有的抗生素大同小異。
為了改變這一困境，研究人員們開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)的模型。具體來看，這種模型能夠自動(dòng)學(xué)習(xí)不同藥物分子里的結(jié)構(gòu)，不但可以掌握這些分子的不同位置是否存在特定的化學(xué)基團(tuán)，還能夠預(yù)測(cè)這些分子的特性。
隨后，研究人員們給這種模型提供了2335個(gè)用于“學(xué)習(xí)”的不同分子，這些分子中有美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，也有不少具有廣泛生物活性的天然分子。研究人員們希望在訓(xùn)練之后，這種模型能夠?qū)W會(huì)識(shí)別能有效殺死大腸桿菌的藥物。
訓(xùn)練完畢后，是檢驗(yàn)這套機(jī)器學(xué)習(xí)模型學(xué)習(xí)能力的時(shí)候了。研究人員們使用Broad研究所的一個(gè)化合物庫，讓這套模型從其中6111個(gè)分子里，尋找具有潛在抗菌潛力的分子。從中，這種模型認(rèn)為一個(gè)分子具有很強(qiáng)的抗菌活性。有意思的是，這種分子原先是作為一種糖尿病藥物而開發(fā)出來的，在結(jié)構(gòu)上和已有的任何一種抗生素都明顯不同。后續(xù)的一些研究，也表明該分子對(duì)人類細(xì)胞的毒性較低。
據(jù)麻省理工學(xué)院的新聞透露，研究人員們致敬經(jīng)典科幻片《2001太空漫游》（2001： A Space Odyssey），將該分子命名為halicin（電影里的人工智能系統(tǒng)叫做HAL 9000）。隨后，他們?cè)谂囵B(yǎng)皿里測(cè)試了halicin對(duì)多種耐藥菌的殺菌效果，而結(jié)果令人欣喜！除了銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，一種難治的肺部病原體）之外，halicin對(duì)所有測(cè)試的耐藥菌都有殺傷作用。
當(dāng)然，培養(yǎng)皿中的結(jié)果，還不能代表活體動(dòng)物上的抗菌療效。于是，研究人員們又讓小鼠感染上了一種超級(jí)耐藥的鮑氏不動(dòng)桿菌（A。 baumannii）。同樣據(jù)麻省理工學(xué)院的新聞介紹，這種超級(jí)細(xì)菌能耐受已知所有的抗生素！而halicin再次顯現(xiàn)出了神奇的效果——含有halicin的軟膏在24小時(shí)內(nèi)，就徹底清除了感染。
▲halicin在小鼠感染模型中顯示功效
值得注意的是，以前，鮑曼不動(dòng)桿菌菌株已感染了駐扎在伊拉克和阿富汗的許多美國士兵。此前它對(duì)所有已知的抗生素均有抗藥性，僅有含鹽蛋白的藥膏能在24小時(shí)內(nèi)完全清除感染。
▲Halicin對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌 CDC 288的活性
抗生素通過多種機(jī)制起作用，如阻斷細(xì)胞壁生物合成、DNA修復(fù)或蛋白質(zhì)合成中涉及的酶。但是鹽蛋白的機(jī)制是非常規(guī)的：它破壞了質(zhì)子在細(xì)胞膜上的流動(dòng)。
初步研究表明，除其他功能外，此梯度對(duì)于產(chǎn)生ATP（細(xì)胞用來存儲(chǔ)能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，細(xì)胞將死亡。研究人員說。
▲對(duì)halicin的機(jī)制研究
該論文的第一作者、麻省理工學(xué)院博士后喬納森·斯托克斯（Jonathan Stokes）表示：“當(dāng)你處理可能與膜成分相關(guān)的分子時(shí)，細(xì)胞不一定必須獲得單個(gè)突變或幾個(gè)突變來改變外膜的化學(xué)性質(zhì)。這樣的突變趨于更加復(fù)雜，難以進(jìn)化。”
在最初的動(dòng)物試驗(yàn)中，這個(gè)分子似乎還具有較低的毒性，并且具有很強(qiáng)的抵抗力。
柯林斯說，在實(shí)驗(yàn)中，對(duì)其他抗生素化合物的抗藥性通常會(huì)在幾天內(nèi)出現(xiàn)。“但是”以抗生素環(huán)丙沙星對(duì)比，細(xì)菌在1-3天內(nèi)開始對(duì)抗生素環(huán)丙沙星產(chǎn)生抗藥性，30天后，細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星的抗藥性是實(shí)驗(yàn)開始時(shí)的200倍。
在鑒定halicin后，研究小組還發(fā)現(xiàn)，它們的結(jié)構(gòu)均不同于已知抗生素，其中兩種分子顯示出強(qiáng)大的廣譜活性，就是說能有效抑制多種病原體，甚至可以克服大腸桿菌中一系列的抗生素抗性決定簇。
▲來自無錫市抗結(jié)核庫和ZINC15數(shù)據(jù)庫的模型預(yù)測(cè)
研究人員現(xiàn)在計(jì)劃進(jìn)一步測(cè)試這些分子，并篩選更多ZINC15數(shù)據(jù)庫。
基于以上這些結(jié)果，研究人員們指出，halicin具有廣譜的抗菌活性。而從機(jī)理上看，這是因?yàn)樗芨蓴_細(xì)菌，不讓它們形成跨膜的電化學(xué)梯度。一般情況下，這種電化學(xué)梯度能協(xié)助細(xì)菌產(chǎn)生能量。如果沒有這種梯度，細(xì)菌就會(huì)死亡。研究人員們也提到，重塑電化學(xué)梯度的過程非常復(fù)雜，不是簡單的幾個(gè)突變就能完成的，因此這也最大程度上杜絕了耐藥性的產(chǎn)生。
利用這套系統(tǒng)，研究人員們進(jìn)一步在另一個(gè)數(shù)據(jù)庫里篩選了數(shù)億個(gè)分子，并從中找到了23個(gè)與現(xiàn)有抗生素結(jié)構(gòu)迥異，且對(duì)人類細(xì)胞無毒性的潛在抗菌分子。這一篩選過程，只用了短短的3天時(shí)間。后續(xù)的研究也表明，其中8個(gè)分子的確有抗細(xì)菌的活性，2個(gè)分子的活性尤其強(qiáng)。科學(xué)家們也計(jì)劃繼續(xù)對(duì)這些分子進(jìn)行研究和評(píng)估。
正如一些科學(xué)家所言，這項(xiàng)突破性的研究是抗生素藥物研發(fā)的一個(gè)范式改變，有望提高我們發(fā)現(xiàn)新型抗生素的效率，給我們帶來更多抗擊超級(jí)細(xì)菌的武器。
這項(xiàng)研究既也提高了化合物鑒定的準(zhǔn)確性，又降低了篩選工作的成本，突出了機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在早期抗生素發(fā)現(xiàn)工作中可能發(fā)揮的重要作用。
相信在不就的將來，在AI人工智能的輔助下，研發(fā)人員可以更快的研發(fā)出治療各種疾病的抗生素，藥物等，來減少人類的痛苦和折磨，同事也增加了人類整體的平均壽命。
